Ngày 05 Tháng 1 năm 1655, ngay sau khi vua anh là Thiên hoàng Go-Kōmyō vừa băng hà vì bệnh, Thân vương Nagahito lên ngôi lấy hiệu là Thiên hoàng Go-Sai. Tên hiệu "Go-Sai" của ông (còn gọi là Go-Saiin) có nguồn gốc là một tên thay thế (hay tên khác) của vị vua tiền nhiệm sống cách ông 10 thế kỷ, Thiên hoàng Junna. Junna trong thời gian trị vì của mình có lẽ đã phải đối mặt với các cuộc đấu tranh của gia tộc Fujiwara để giữ quyền lực của ông. Thêm nữa, tên hiệu Go-Saiin cũng có nghĩa là "Hoàng đế của cung đình phía Tây" (Saiin no mikado). Chữ "Go" (tiếng Nhật nghĩa là: thứ nhì) và do đó, tên hiệu Go-Sai có thể được xác định là "Junna II".

Năm 1655, vừa lên ngôi ít lâu thì Go-Sai tiếp quốc thư của đại sứ Triều Tiên sang Nhật Bản[3].

Tháng 3/1657, đại hỏa hoạn ở kinh đô Edo (Đại hỏa hoạn Meireki), phá hủy 60-70% của thành phố[7]. Ước tính 100.000 người thiệt mạng trong đại hỏa hoạn này.

Năm 1659, Thiên hoàng cho xây dựng cầu Ryogoku (ryogokubashi) trong kinh đô Edo để tiện qua lại[3].

Năm 1661, cung điện Hoàng gia tại Kyoto, Thần cung Ise bị hỏa hoạn[8].

Tháng 3 năm 1662, động đất dữ dội ở Kanto phá hủy phần lớn lăng mộ của Toyotomi Hideyoshi[3].

Ngày 05 tháng 3 1663 (Kanbun 3, ngày 26 tháng 1): Thiên hoàng Go-Sai thoái vị, nhường ngôi cho em trai út. Người em sẽ lên ngôi, hiệu là Thiên hoàng Reigen.